Учёные открывают ключевые механизмы дегенерации синапсов в мозге Альцгеймера

Мозг здорового взрослого человека наделен огромным количеством синапсов, структур, которые передают сигналы через нервные клетки, чтобы обеспечить связь, обработку и хранение информации по всей нервной системе. Помимо динамических периодов, когда мозг изучает новую информацию или навыки, количество «глутаматергических» синапсов, основного типа синапсов, которые нейроны используют для активации друг друга, в значительной степени остается постоянным у взрослых.

Известно, что при заболеваниях мозга, таких как болезнь Альцгеймера, эти синаптические связи, которые хранят наши драгоценные воспоминания, слишком рано ломаются и исчезают. Считается, что эта дегенерация синапсов начинается задолго до потери памяти и ускоряется по мере прогрессирования заболеваний. Причины дегенерации синапсов при нейродегенеративных расстройствах до конца не изучены, главным образом потому, что ученые еще не раскрыли ключевые механизмы, которые обычно удерживают вместе эти крошечные структуры (в среднем один микрометр в диаметре) на протяжении всей нашей жизни.

Нейробиологи из Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли давно востребованные механизмы поддержания глутаматергических синапсов . Основываясь на этом фундаментальном открытии, научный сотрудник отдела биологических наук Бо Фэн, профессор Иминь Цзоу и их коллеги определили основные компоненты, вызывающие дегенерацию синапсов , ассоциированную с бета-амилоидом . Бета-амилоид — это пептиды из 36–43 аминокислот, полученные из белка-предшественника амилоида (АРР), и являются основным компонентом амилоидных бляшек, обнаруживаемых в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера.

Несмотря на огромные усилия, открытие лекарств от болезни Альцгеймера не увенчалось успехом. До сих пор основные подходы заключались либо в снижении продукции бета-амилоида, либо в устранении бляшек бета-амилоида. Новое открытие исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Диего, опубликованное в журнале Science Advances 18 августа 2021 года, предлагает альтернативный подход в дальнейшем: защита синапсов путем прямого блокирования токсических действий бета-амилоида.

Глутаматергические синапсы — это сильно поляризованные структуры с пресинаптической частью от одной нервной клетки и постсинаптической частью от другой. Этот тип полярности обеспечивает правильное направление информационного потока. Лаборатория Цзоу ранее обнаружила, что во время развития мозга сильно поляризованные синаптические структуры собираются компонентами пути планарной клеточной полярности (PCP): мощного сигнального пути, который поляризует межклеточные соединения вдоль плоскости ткани. Используя микроскопию со сверхвысоким разрешением, исследователи обнаружили точное местоположение тех же компонентов передачи сигналов PCP, названных Celsr3, Frizzled3 и Vangl2, в глутаматергических синапсах в мозге взрослого человека. Затем они обнаружили, что удаление этих компонентов, необходимых для первоначальной сборки синапсов из взрослых нейронов, может резко изменить количество синапсов.

Интересно, участвуют ли эти компоненты в дегенерации синапсов, они проверили, влияет ли бета-амилоид, ключевой фактор потери синапсов при болезни Альцгеймера, на функцию или взаимодействие этих белков. В серии экспериментов они показали, что амилоидные бета-олигомеры связываются с Celsr3 и позволяют Vangl2 более эффективно разбирать синапсы, вероятно, за счет ослабления взаимодействий между Celsr3 и Frizzled3.

«Это похоже на то, как если бы бета-амилоид давно открыл ахиллесовую пяту наших синапсов», — сказал Цзоу, профессор секции нейробиологии Отделения биологических наук.

Когда исследователи удалили Vangl2 из нейронов, они обнаружили, что бета-амилоид больше не может вызывать дегенерацию синапсов как в культурах нейронов, так и у животных, подвергшихся воздействию олигомеров бета-амилоида. Ryk, регулятор пути PCP, который взаимодействует с Frizzled3 и Vangl2, также обнаруживается в синапсах взрослых и действует так же, как Vangl2, обеспечивая разборку синапсов. Как выяснили исследователи, блокирование Ryk с помощью функционально-блокирующих антител может защитить синапсы от дегенерации, вызванной бета-амилоидом.

Для дальнейшей проверки гипотезы о том, что этот фундаментальный сигнальный путь является основной мишенью дегенерации синапсов при болезни Альцгеймера, лаборатория Zou использовала мышей 5XFAD, хорошо известной мышиной модели патологии бета-амилоида. Эта трансгенная мышь несет пять человеческих мутаций, вызывающих болезнь Альцгеймера, и поэтому демонстрирует серьезные симптомы дегенерации синапсов и потери когнитивной функции. Они обнаружили, что удаление Ryk путем нокаута гена из взрослых нейронов защищает синапсы и сохраняет когнитивные функции мышей 5XFAD. Инфузия функции, блокирующей антитело Ryk, также защищает синапсы и сохраняет когнитивные функции у мышей 5XFAD, что позволяет предположить, что антитело Ryk является потенциальным терапевтическим агентом.

Эти захватывающие результаты предполагают, что путь PCP является прямой мишенью для потери синапсов, вызванной бета-амилоидом, при болезни Альцгеймера.

«Поскольку патология бета-амилоида и потеря синапсов обычно возникают на ранних стадиях болезни Альцгеймера, даже до того, как можно будет обнаружить снижение когнитивных функций, раннее вмешательство, такое как восстановление баланса пути PCP, вероятно, будет полезно для пациентов с болезнью Альцгеймера», — сказал Зоу.

Нейровоспаление, отраженное активацией астроцитов и микроглии, также является признаком патологии Альцгеймера, которая может быть вызвана накоплением бета- амилоида и, как известно, ускоряет потерю синапсов. Интересно, что лаборатория Zou обнаружила, что антитело Ryk также может блокировать активацию астроцитов и микроглии у мышей 5XFAD. Хотя они не могут различить, связано ли это с косвенным эффектом защиты синапсов или с блокадой функций Ryk при воспалении, или с обоими, Zou считает, что результаты согласуются с улучшением когнитивного поведения и дополнительно поддерживают Ryk как потенциальную терапевтическую мишень для обоих. защита синапсов и уменьшение воспаления при болезни Альцгеймера.

«Это открытие может быть применимо к дегенерации синапсов в целом, поскольку компоненты PCP могут быть прямыми синаптическими мишенями, опосредующими потерю синапсов при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига)», — сказал Зоу.

Газета «DAILY» — Новости России и мира